קיבוץ חפצי-בה נוסד על ידי עולים מגרמניה ומצ'כוסלובקיה, רובם בוגרי תנועת הנוער 'בלאו וייס'. הם החלו לעלות לארץ בשנת 1920 וקיבלו הכשרה בחוות חפצי-בה ליד חדרה. בשנת 1922 עברו לנהלל ועבדו בבניין וביבוש ביצות.

ב-15 באוקטובר 1922 עלה הקיבוץ על הקרקע בגוש נוריס שבעמק יזרעאל. הקיבוץ הוקם בסמוך לקיבוץ בית אלפא, כדי שהקיבוצים הסמוכים יוכלו לשתף פעולה ולהגן זה על זה בסביבה שהייתה אז עויינת. הקיבוץ נקרא על שמה של חוות חפצי-בה הסמוכה לחדרה שבה הוכשרו המייסדים. מקור השם 'חפצי-בה'בתנ"ך: 'לא יאמר לך עוד עזובה ולארצך לא יאמר עוד שממה כי לך יקרא חפצי-בה ולארצך יקרא בעולה כי חפץ ה' בך וארצך תיבעל ' (ישעיהו ס"ב, ד').

בשנת 1927 נבנה בית הילדים הראשון. במאורעות 1929 פונו ילדי הקיבוץ לגבע ולכפר יחזקאל. בשנת 1930 נבנה בקיבוץ מבנה חדר האוכל הראשון בעמק. בשנת 1934 נחפרה בחפצי-בה באר המים הראשונה בעמק. בשנת 1944 הצטרף הקיבוץ  ל'קיבוץ המאוחד'. בשנת 1944, בעקבות הפילוג בקיבוץ חמדיה עברו עשרות חברים לחפצי-בה. במהלך השנים הצטרפו לקיבוץ השלמות וחברים בודדים מהארץ ומחו"ל.

לפני הקמת המדינה שימש הקיבוץ כבסיס לפלגות הלילה המיוחדות של וינגייט, לנוטרים ולפלמ"ח. במלחמת העצמאות הופגזו חפצי-בה ובית אלפא על ידי כוחות 'צבא ההצלה' של קאוקג'י.

בקיבוץ נמצא מרכז של כת המקויה מיפן ובסמוך לו גן בסגנון יפני שהוקם על ידי חברי הכת.

ענפי המשק כיום הם: תעשיה (מפעל 'פלגל' ליצור פרופילים לצינורות פלסטיים, 'מד-תקין' מפעל למדי מים), חקלאות (רפת, לול, מדגה, אורווה, גידולי שדה, פרדס), תיירות (אירוח כפרי, מסעדה, גן לאומי בית אלפא), שירותים (מוסף, מתפרה). הקיבוץ עבר תהליכים של הפרטה ושינוי אורחות החיים.