קבוצה של חובבי ציון רכשה את אדמות סג'רה בשנת 1890, ניסתה להתישב במקום, אולם נאלצה לעזוב. בשנת 1899 נמכרו האדמות לחברת יק"א שהקימה במקום את חוות סג'רה להכשרת פועלים חקלאיים להתיישבות. בשנת 1902 חכרו עשרה מפועלי החווה אדמות מיק"א והתיישבו בסמוך לחווה. הבתים שהקימו החוכרים הפכו בהמשך למושבה. עם הפועלים הראשונים בחווה והמתיישבים הראשונים במושבה נמנו אנשי היישוב הישן מצפת, אנשי עליה ראשונה, קבוצת עולים מכורדיסטן ומשפחות גרים מרוסיה. החיים בישוב לא היו קלים. המתישבים סבלו ממחסור במים, סיכסוכים עם השכנים הערבים, בצורת ופגעי טבע אחרים ומגפות במשק החי. 

עם פרוץ מלחמת העולם הראשונה, גויסו איכרי סג'רה לצבא התורכי והועסקו בחטיבת עצים, בסלילת כבישים וכו'. בשנת 1917 התגיסו תושבי המושבה לעזרתם של מגורשי תל אביב ויפו ואירחו אותם בישובם, כיתר תושבי הגליל. במאורעות 1929 ובמאורעות 1939-1936 הותקפה המושבה על ידי תושבי הכפרים הערביים השכנים ונגרמו אבידות בנפש וברכוש. המושבה המשיכה לסבול ממחסור במים, ולכן לא היתה אפשרות להרחיבה ובני הדור הצעיר נאלצו לעזוב את המקום.

במלחמת העצמאות עמדה סג'רה במוקד הקרבות להגנת הגליל התחתון. המושבה סבלה מירי מהכפרים הסמוכים סג'רה ולוביה. הכביש בין טבריה ועפולה, שהיה בשליטה ערבית, היה גם הוא למוקד קרבות.  בחודשים יוני-יולי 1948 הותקפה סג'רה פעמים אחדות על ידי 'צבא ההצלה' של קאוקג'י. בהתקפה הקשה ביותר שנמשכה שמונה ימים ונערכה בליווי הפצצות מן האוויר, כבש 'צבא ההצלה' את המוצבים הסמוכים למושבה ונעצר בשערי הישוב. עם כיבוש נצרת על ידי כוחות צה"ל במסגרת מבצע 'דקל' (יולי 1948), נסוג צבא ההצלה וקו החזית התרחק מהמושבה.