בשנת 1919 הוקם בגרמניה על ידי פליטים מגליציה גרעין בשם 'הפועל הכובש'. בשנת 1920 עלו חברי הגרעין לארץ ישראל. הם נדדו בארץ, עבדו בבניין ובסלילת כבישים ונקראו קבוצת 'צריפין' או 'סרפנד' על שם המקום שבו התגבשו.

ב-21 בנובמבר 1923 התישבו חלק מחברי הקבוצה בגבעה צחיחה באדמות רובע-אל-נצרא שבעמק יזרעאל. הישוב החדש נקרא בשם הסימלי 'מזרע', כשם יישוב עתיק שהיה בסביבה המוזכר במקורות ובמפות מימי הביניים ושמו השתמר בשמו הערבי של האזור, מזרעה (בערבית - חווה חקלאית). בשנים  הראשונות התמודדו המתישבים עם מחסור במים וקשיים בעיבוד אדמת הבור והתפרנסו בדוחק. שאר חברי הקבוצה התגוררו בבת גלים שבחיפה ועבדו בבניין, בסלילת כבישים וביבוש ביצות. רק כעבור כמה שנים משנמצאה עבודה לכולם בקיבוץ, הם הצטרפו לחבריהם. בסמוך לחברי מזרע התיישבה 'קבוצת מרקנהוף' של חלוצים מעולי מגרמניה. שתי הקבוצות חיו ועבדו זו ליד זו. מכיוון שהמוסדות המיישבים לא האמינו בעתידן של שתי הקבוצות, הם לא אפשרו להן להתפתח ובמשך שנים לא אישרו את תכניות הבינוי שלהן.

בשנת 1926 עברה 'קבוצת מרקנהוף' לעמק הירדן והקימה שם את קיבוץ בית זרע. לאחר עזיבת הקבוצה השניה החל קיבוץ מזרע להתפתח ולהתבסס. בשנת 1930 הצטרף למזרע קיבוץ עליה ב' של 'השומר הצעיר' מגליציה, ששהה בגבעת הקיבוצים בנס ציונה. באותה שנה הצטרף מזרע לתנועת 'הקיבוץ הארצי'.  בשנים 1938-1935 הגיעו לקיבוץ חברות הנוער הראשונות מגרמניה במסגרת עלית הנוער. בשנת 1939 הצטרף גרעין עולים מגרמניה. בשנת 1942 הצטרף גרעין קטן של 'השומר הצעיר' מירושלים. בשנת 1943 נקלטו חברת נוער מבולגריה וקבוצה מ'ילדי טהרן'. בשנת 1946 הצטרפו בוגרי חברת נוער ישראלית ו'גדוד עין גדי' של 'השומר הצעיר' מישראל. בשנת 1949 נקלטה הכשרת מזרע, שחבריה השתייכו לגרעין 'גאולים' של 'השומר הצעיר' שהתארגן במחנות בקפריסין. אחרי עליתם לארץ התחנכו חברי הגרעין בחברות נוער במזרע ובשריד ושירתו בפלמ"ח.   

בשנים 1946-1945 שכן במזרע מטה הפלמ"ח. ב-29 ביוני 1946, ב'שבת השחורה', הצליחו הבריטים לאתר את מטה הפלמ"ח במזרע ולהחרים חלק מכרטיסית השמות של הקצינים והחברים. אחרי כן עבר המטה לתל-אביב.

בשנת 1953 נחנך במזרע חדר אוכל חדש ומודרני. בשנות ה-50 הוקמו מפעלי התעשיה 'תעמ"ל מזרע' ו'מעדני מזרע'. בשנת 1970 הוקם המוסד החינוכי 'עמקים' המשותף למזרע, שריד, שער העמקים ומרחביה. בשנת 1989 הוקם 'מפגש מזרע' שכלל חנות ומסעדה. בשנת 1999 הוקם מפעל 'מטאור 2000'. בשנת 2009 החלה הפעלתה של תוכנית להפרטה ושינוי אורחות החיים.  

כיום מתפרנסים חברי הקיבוץ מחקלאות (כותנה, תירס, חיטה, מטעי פקאן, פרדס, רפת), תעשייה (מפעל 'מעדני מזרע' למוצרי בשר ונקניק, מפעל 'תעמ"ל מזרע' למוצרי לחץ וכלים הידראוליים, מפעל 'מטלור 2000 ' להזרקת אבקות מתכת), תיירות (מלון 'נוף תבור', אירוח כפרי), מסחר ושירותים ('מפגש מזרע' הכולל מעדנייה, מסעדה וחנות מזכרות; תחנת דלק; השכרת דירות) ועסקים קטנים.