ב-19 באוקטובר 1916 התישבה קבוצה מאנשי 'השומר' בראשותו של ישראל גלעדי על גבעה בגליל העליון הצופה על עמק החולה. חברי הקבוצה ביקשו להקים במקום כפר של שומרים שיתפרנסו משמירה ומעבודת אדמה. הוחלט לקרוא לישוב 'כפר בר גיורא' על שם ארגון בר גיורא, שקדם לארגון 'השומר'. בתחילה התגוררו המתיישבים במטולה, בלילות עבדו בשמירה על המושבה ובימים עיבדו את האדמות שקיבלו מיק"א. בשנת 1917 הועבר למקום צריף עץ ממחניים הנטושה והורכב על הגבעה. צריף זה שכונה 'תחשיבה' (צריף בערבית) היה לסמלו של הישוב בשנותיו הראשונות. המתיישבים עברו להתגורר בצריף וניהלו חיי קומונה. כעבור חודשים אחדים במסגרת חיפוש אחר חברי ניל"י אסרו הטורקים את כל הגברים והישוב נעזב ונחרב. כעבור שבועות אחדים שוחררו חלק מהאסירים, חזרו למקום והקימו אותו מחדש. בשנת 1918 לאחר פטירתו של ישראל גלעדי ממייסדי היישוב ומראשי ארגון 'השומר' החליטו החברים לקרוא ליישוב על שמו.

אחרי מאורעות תל חי במרץ 1920 ננטש כפר גלעדי יחד עם מטולה ותל חי. ב-5 באוקטובר 1920, אחרי שהאזור עבר לשליטה בריטית, חזרו אנשי כפר גלעדי למקום ושיקמו אותו כישוב קיבוצי. הצטרפו אליהם אנשי 'השומר' שעזבו באותה תקופה את תל עדשים. תל חי ומטולה שוקמו אף הן. בספטמבר 1921 הצטרפו אנשי 'השומר' מכפר גלעדי ל'גדוד העבודה', ובשנים שלאחר מכן קלט הקיבוץ מאנשי הגדוד. בשנת 1921 נבנה בית האבן הראשון ששימש למגורי התושבים ובו שוכנו גם חדר האוכל, בית הספר, הרפת והאורווה. בשנת 1922 ניטע בקיבוץ מטע הנשירים הראשון בארץ ישראל. בשנת 1923 הוקם גן הירק ונרכש הטרקטור הראשון. בשנת 1924 החלה בניית בתי אבן למגורים והוקמה האורווה. בשנת 1925 הקימה פלוגה של 'גדוד העבודה' מחצבה בגבעת החוצבים  שליד כפר גלעדי. 

חברי הקיבוץ דבקו ברוח 'השומר' ובמקביל לפיתוח המשק הרבו לפעול בתחומי ההעפלה היבשתית ואיסוף הנשק. בשנות ה-20 החל כפר גלעדי לשמש כתחנת מעבר מרכזית למעפילים שהגיעו לישראל דרך גבול  סוריה ולבנון. עד להקמת המדינה עברו בקיבוץ  כשמונת אלפים מעפילים. משנת 1921 ועד להקמת המדינה נבנו בקיבוץ כעשרים 'סליקים' תת קרקעיים שבהם הוסתרו כמויות גדולות של נשק. במאורעות 1929 הועבר חלק ממאגר הנשק של כפר גלעדי לרשות ה'הגנה' וסיע בהגנה על הישובים היהודים באזור הצפון.

בשנת 1926 התאחדו הקיבוצים הסמוכים כפר גלעדי ותל חי לקיבוץ אחד ואנשי תל חי עברו לכפר גלעדי. בעקבות הזדקנות אנשי 'השומר' ובשל מיעוט התקציבים והסיוע מצד המוסדות, הואטה התפתחות הקיבוץ ונדרש שינוי. בשנת 1932 הצטרפה לקיבוץ קבוצה של חברי 'השומר הצעיר-נצ"ח' מלטביה, שקיבלו הכשרה בלטביה ובחצר כנרת והקימו משק בטבריה עילית שנקרא 'קיבוץ טבריה'. הצטרפותם הביאה לשינוי דמוגרפי-חברתי והשפיע על דמותו של היישוב. המצטרפים החדשים, בתוספת חברים נוספים שהגיעו ישירות מליטא, דבקו בדרכם של אנשי 'השומר' והמשיכו לעסוק בהעפלה ובאיסוף נשק.

בשנת 1935 נפתח בשנית ענף המחצבה ונרכשה מכונת חצץ. בשנת 1936 הצטרפה לקיבוץ קבוצה ראשונה של עולים מגרמניה חברי תנועת 'הבונים', אשר הביאו עימם רוח חדשה של תרבות ועשייה. באותה שנה  נסלל הכביש הראשון לקיבוץ. בשנת 1942 נפתח בית המרגוע. בשנת 1943 נחפרו בריכות הדגים הראשונות.

בשנות המאבק בבריטים שימש הקיבוץ בסיס לפלוגות השדה, לפלמ"ח ובסיס חשוב להעפלה מגבולות סוריה ולבנון. במלחמת העצמאות יוצרו במסגריית כפר גלעדי אמצעי לחימה כגון ה'דווידקה' ומתקנים לפריצת מחסומים. במהלך השנים הוכשרו בכפר גלעדי גרעינים רבים וחברות נוער שהקימו בהמשך קיבוצים משלהם.

בשנת 1951 בעקבות הפילוג בתנועת 'הקיבוץ המאוחד' הצטרף כפר גלעדי ל'איחוד הקבוצות והקיבוצים'. חלק מחברי הקיבוץ עברו לקיבוץ הגושרים וקבוצה מחברי קיבוץ דפנה עברה לכפר גלעדי. בשנת 1952 נמסרו לקיבוץ אדמות נעמה. בשנת 1957 נפתח בשלישית ענף המחצבה שתפס מכאן ואילך מקום מרכזי בכלכלת הקיבוץ. בשנת 1958 נפתח מפעל 'מחפרים' (שנסגר בשנת 1968). בשנת 1975 נפתח מפעל 'פירמיד' ליצור משקפים (לימים 'גליל אופטיק' שנסגר בשנת 2002). בשנת 1984 נפתח מפעל האבקות.

בשנת 2004 עבר הקיבוץ תהליך של של הפרטה ושינוי אורחות החיים. כיום הוא מוגדר כ'קיבוץ מתחדש' ומופעל בו מודל 'רשת ביטחון'.

באוגוסט 2006, במהלך במהלך מלחמת לבנון השניה, הופצץ הקיבוץ במרגמות ובקטיושות. פגז קטיושה נפל על קבוצה של חיילי מילואים ששהו בכניסה לבית העלמין של כפר גלעדי, גרם למותם של 12 חיילים ולפציעתם של אחרים.

כיום ענפי המשק בקיבוץ הם: תעשיה (מפעל 'מיקרוגיל' ליצור אבקות לתעשיה, מזון וקוסמטיקה), חציבה (תשלובת 'מחצבות כפר גלעדי' הכוללת מחצבות במספר אתרים ומייצרת מגוון מוצרים לתעשיה ולבנין), חקלאות, (רפת, לול, מטעים, גידולי שדה, מדגה, פרדס), תיירות (מלון כפר גלעדי, בריכה, קייטרינג) ועסקים קטנים.

בבית העלמין של כפר גלעדי נמצאים קבריהם של מגיני תל חי. מעליהם ניצב פסל 'הארי השואג' שהוקם לציון גבורתם של מגיני תל חי  בראשות יוסף טרומפלדור. בבית העלמין חלקה שבה נקברו רבים מחברי ארגון 'השומר'. בקיבוץ נמצא מוזיאון 'בית השומר' המציג את תולדות ארגון 'השומר' וכן סליק משוחזר של ה'הגנה'.